Các máy bay Nhật cất cánh từ tàu sân bay đã hướng về phía đảo Midway vào sáng sớm ngày 4 tháng 6 năm 1942. Hornet, Yorktown và Enterprise đã tung ra những máy bay của nó trong khi các tàu sân bay Nhật đưa những máy bay của chúng xuống sàn chứa chuẩn bị cho một cuộc tấn công thứ hai nhắm vào đảo Midway. Những chiếc máy bay ném bom bổ nhào của chiếc Hornet đã không thể tìm ra các mục tiêu của chúng, nhưng 15 máy bay phóng ngư lôi thuộc Phi đội Phóng ngư lôi 8 (VT-8) đã tìm ra đối phương và tung ra cuộc tấn công. Chúng bị đối đầu bởi lực lượng máy bay tiêm kích đối phương áp đảo ở khoảng cách 13 km (8 dặm) và bị bắn hạ từng chiếc một. Thiếu úy Hải quân George H. Gay là người duy nhất sống sót trong số 30 thành viên đội bay.

Trong số 41 chiếc máy bay phóng ngư lôi được tung ra bởi ba tàu sân bay Mỹ, chỉ có sáu chiếc quay trở về. Nhưng sự hy sinh của chúng đã lôi kéo máy bay tiêm kích đối phương tách xa những chiếc máy bay ném bom bổ nhào của Enterprise và Yorktown; những chiếc này đã đánh chìm ba tàu sân bay Nhật Bản với sự giúp đỡ gián tiếp nhưng mang tính quyết định của chiếc tàu ngầm Nautilus. Chiếc tàu sân bay thứ tư của Nhật, Hiryū, bị đánh trúng vào cuối buổi chiều ngày 4 tháng 6 và bị chìm vào những giờ đầu tiên sáng ngày hôm sau. Yorktown bị mất do sự phối hợp tấn công từ trên không và bởi tàu ngầm.

Những chiếc máy bay của Hornet (lần này được sự giúp sức của chiếc tàu ngầm Tambor) đã tấn công hạm đội Nhật Bản đang bỏ chạy vào ngày 6 tháng 6 năm 1942, và giúp đánh chìm chiếc tàu tuần dương Mikuma, làm hư hại một tàu khu trục, và để lại chiếc tàu tuần dương Mogami bốc cháy và hư hỏng nặng; cũng như đánh trúng các tàu chiến khác. Cuộc tấn công của Hornet nhắm vào Mogami đã kết thúc một trong những trận chiến mang tính quyết định trong lịch sử. Midway được bảo vệ như là một căn cứ quan trọng cho các chiến dịch nhắm vào Tây Thái Bình Dương. Tầm quan trọng lớn nhất là đã phá hỏng lực lượng tàu sân bay của Hải quân Nhật, một đòn chí mạng mà họ không bao giờ có thể hồi phục hoàn toàn. Hơn nữa, bốn chiếc tàu sân bay hạm đội đã mang xuống đáy biển cùng với chúng khoảng 250 máy bay và các phi công được huấn luyện tốt nhất và nhiều kinh nghiệm nhất trên các tàu sân bay. Chiến thắng Midway được công nhận rộng rãi là bước ngoặt trong chiến cuộc tại Thái Bình Dương.